RAPID :Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design

Dalam suatu bidang kefarmasian, tentu saja tidak asing mendengar istilah obat. Obat-obatan seiring dengan perkembangan zaman perlu dikembangkan karena semakin banyak model penyakit-penyakit baru yang timbulnya. Sehingga perlu dilakukan modifikasi atau pengembangan dari obat yang lama. Salah satu metode yang dapat digunakan dan yang paling umum diketahui adalah melihat model farmakofor. Tujuan melihat farmakofor adalah adanya interaksi penting antara protein dan ligan.

Metode farmakofor melakukan pencarian bagian mana yang berperan dalam senyawa tersebut. Berperan di sini maksudnya berperan dalam bereaksi dengan reseptor. Jika diandaikan sebuah senyawa  seperti tubuh manusia, maka akan dicari bagian mana yang akan mampu berinteraksi dengan orang lain. Misalkan tangan untuk salaman. Maka bagian tangan inilah yang nantinya akan dijadikan titik utama dalam simulasi. Bagian yang dianggap memiliki peran dalam interaksi ini harus memiliki beberapa kesamaan dengan reseptor. Seperti sifat fisikokimia, seperti sifat elektronik, hidrofobik dan sterik. Sama halnya denga mencari pasangan, pasti kita akan mencari beberapa kesamaan dengan pasangan kita. Entah itu hobi atau kesukaan makanan. Bukan mencari perbedaan yang malah akan semakin jauh dari harapan cinta, ceileee, hihi. Nah itulah prinsip dari metode farmakofor.

Salah satu metode farmakofor yaitu metode ligand-based pharmacophore modelling yaitu dengan cara mengimpit atau  menggabungkan molekul aktif pada obat dan menggali ikatan kimia yang penting untuik aktivitasnya. Metode structure-based-pharmacophore designi  dapat dilakukan dengan cara melihat interaksi antara target atau reseptor dengan makromolekul ligannya. Pada metode structure-based pharmacophore design,  dalam hal untuk pemodelan farmakofor, tahap selanjutnya yaitu diskrining secara virtual. Metode ini bertujuan agar mendapatkan kandidat obat yang aktif sehingga dapat dijadikan dasar dalam pengujian aktivitas yang lebih lanjut. Selanjutnya, setelah itu dapat dilihat melalui aplikasi Ligand Scout yang akan memberikan hasil berupa basis kompleks antara ligand an makromolekul. Metode structure-based pharmacophore design sendiri dibagi menjadi 2 sub kategori, yaitu berbasis kompleks ligan dan makromolekul serta berbasis makromolekul (tanpa ligan) (Yang, 2011).

Kemudian, model-model farmakofor dilakukan dengan cara menggabungkan atau mengiriskan model farmakofor tersebut. Kemudian farmakofor tersebut diskrining terhadap moolekul senyawa yang aktif maupun yang tidak aktif. Selanjutnya parameter yang digunakanya itu melihat nilai dari kurva Receiving Operating Characteristic (ROC) dan pharmacophore fit score.

Berikut ini penjelasan parameternya adalah sebagai berikut :

1.  Kurva ROC berupa grafik dan kurva yang digunakan untuk mengecek validitas terhadap model farmakofor. Kurva ROC menunjukkan nilai dari selektivitas dan spesifisitas dari model farmakofor terhadap kemampuan dalam memilih senyawa aktif dan kemampuan untuk menyingkirkan senyawa tidak aktif.

2.  Pharmacophore fit score yaitu dengan melihat nilai fit Value dari molekul yang telah diskrining terhadap model farmakofor yang kemudian akan diurutkan berdasarkan nilai fit Value-nya.

Identifikasi Farmakofor

1.  Mendefinisikan kelompok-kelompok penting yang terlibat dalam pengikatan

2.  Mendefinisikan posisi relatif dari kelompok pengikat

3.  Perlu diketahui konformasi aktif

4.  Penting untuk desain obat

5. Penting untuk penemuan obat

Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1.  Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

2.  Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

3.  Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (misal : Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

4.  Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.

5.  Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

Referensi

Yang., P., Liu H.-C., Chen Y.-D., Yuan H.-L., Sun S.-L., Gao Y.-P., Yang P., Zhang L., Lu T., and Lu S. 2011. Combined Pharmacophore Modeling, Docking, and 3DQSAR Studies of PLK1 Inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 12, 8713-8739

     Pertanyaan :

1.  Apakah terdapat metode lain untuk mengembangkan suatu obat selain farmakofor?

2.  Bagaimana cara mendesain suatu obat baru dari suatu senyawa yang sudah di ketahui kegunaanya?

3.  kelebihan dan kekurangan farmakofor ?

4.  Bagaimana menentukan site target suatu farmakofor obat?